Quanti anni hanno i nostri organi?

Per la sorpresa degli scienziati, gli organi sono un mix di cellule giovani e vecchie. 

Gli scienziati hanno scoperto strutture cellulari che possiedono un’estrema longevità, e questo li ha portati a intuizioni riguardanti malattie associate all'età. 

  

Una volta gli scienziati pensavano che i neuroni, e forse le cellule del cuore, fossero le cellule più vecchie del corpo. Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno scoperto che il cervello, il fegato e il pancreas dei topi contengono popolazioni di cellule e proteine con una durata di vita estremamente lunga, alcune delle quali vecchie come i neuroni. I risultati, che dimostrano il "mosaicismo dell'età", sono stati pubblicati su Cell Metabolism il 6 giugno 2019. I metodi di analisi del team potrebbero essere applicati a quasi tutti i tessuti del corpo e fornire preziose informazioni sulle funzioni che esercitano durante tutta la loro vita le cellule non divisorie e su come le cellule perdono il controllo sulla qualità e l'integrità delle proteine e di strutture cellulari importanti durante l'invecchiamento. 

  

"Siamo rimasti piuttosto sorpresi di trovare strutture cellulari che sono essenzialmente vecchie quanto l'organismo in cui risiedono", afferma Martin Hetzer Vice Presidente del Salk e Chief Science Officer , autore della ricerca e docente senior. "Questo suggerisce una complessità cellulare ancora maggiore di quanto avessimo immaginato e ha implicazioni intriganti su come pensiamo all'invecchiamento di organi, come il cervello, il cuore e il pancreas". 

  

La maggior parte dei neuroni nel cervello non si divide durante l'età adulta e quindi sperimenta una lunga durata della vita e un declino correlato all'età. Tuttavia, in gran parte a causa di limitazioni tecniche, la durata della vita delle cellule al di fuori del cervello era difficile da determinare. 

  

"I biologi si sono chiesti - quanti anni hanno le cellule in un organismo? C'è questa idea generale che i neuroni siano vecchi mentre altre cellule del corpo sono relativamente giovani e si rigenerano per tutta la vita dell'organismo", dice Rafael Arrojo e Drigo, primo autore e Scienziato del personale Salk. "Abbiamo iniziato ad analizzare se era possibile che anche alcuni organi avessero cellule che erano tanto longeve quanto i neuroni nel cervello". 

  

Poiché i ricercatori sapevano che la maggior parte dei neuroni non vengono sostituiti durante la vita, li hanno usati come "linea di base dell'età" per confrontarle con altre cellule non divisorie. Il team ha combinato l'etichettatura degli isotopi di elettroni con un metodo di imaging ibrido (MIMS-EM) per visualizzare e quantificare l'età e il turnover delle cellule e delle proteine nel cervello, nel pancreas e nel fegato nei modelli di roditori giovani e meno giovani. 

  

Per convalidare il loro metodo, gli scienziati hanno prima determinato l'età dei neuroni e hanno scoperto che - come sospettato - erano vecchi quanto l'organismo. Eppure, sorprendentemente, anche le cellule che rivestivano i vasi sanguigni, chiamate cellule endoteliali, erano vecchie quanto i neuroni. Ciò significa che alcune cellule non neuronali non si replicano nè si sostituiscono durante tutta la vita. 

  

Il pancreas, un organo responsabile del mantenimento dei livelli di zucchero nel sangue e della secrezione degli enzimi digestivi, mostrava anch’esso cellule di età variabile. Una piccola porzione del pancreas, conosciuta come le isole di Langerhans, appariva ai ricercatori come un puzzle di cellule giovani e vecchie interconnesse. Alcune cellule beta, che rilasciano l'insulina, si sono riprodotte per tutta la durata della vita ed erano relativamente giovani, mentre alcune non si dividevano ed erano longeve, simili ai neuroni. Ancora un altro tipo di cellula, chiamate cellule delta, non si sono affatto divise. Il pancreas era un esempio eclatante di mosaicismo di età, cioè una popolazione di cellule identiche che si distinguono per la durata della loro vita. 

  

Studi precedenti suggeriscono che il fegato ha la capacità di rigenerarsi anche durante l'età adulta, quindi i ricercatori hanno selezionato questo organo aspettandosi di osservare cellule epatiche relativamente giovani. Con loro sorpresa, la stragrande maggioranza delle cellule epatiche nei topi adulti sani è risultata vecchia come l'animale, mentre le cellule che rivestono i vasi sanguigni e le cellule simili a stelle, un altro tipo di cellule epatiche, erano molto più giovani. Così, inaspettatamente, il fegato ha anche dimostrato un fenomeno di mosaicismo dell'età, che indica potenziali nuovi percorsi di ricerca rigenerativa per questo organo. 

  

Su scala molecolare, una selezione delle cellule longeve osservate conteneva complessi proteici che mostravano il mosaicismo dell'età. Ad esempio, le ciglia primarie (appendici simili a peli sulla parte esterna delle cellule) delle cellule beta del pancreas e dei neuroni contenevano regioni proteiche di durata di vita molto diversa. In netto contrasto, le cellule del fegato non contenevano affatto proteine longeve. 

  

"Grazie alle nuove tecnologie di visualizzazione siamo in grado di individuare l'età delle cellule e dei loro complessi supramolecolari in modo più accurato che mai, aprendo nuove porte per lo studio di tutte le cellule, i tessuti e gli organi in condizioni normali e patologiche", afferma Mark Ellisman, Distinguished Professore di Neuroscienze presso la Scuola di Medicina dell'Università di San Diego e co-leader dello studio con Hetzer. Il suo laboratorio, il National Center for Microscopy and Imaging Research, ha sviluppato e fornito i nuovi metodi di imaging tissutale per la microscopia multiscala e multimodale correlata. Questi metodi hanno fornito le nuove tecnologie chiave e abilitanti che hanno permesso lo svolgimento di questo studio. 

  

"Determinare l'età delle cellule e delle strutture subcellulari negli organismi adulti fornirà nuove informazioni sulla manutenzione cellulare e sui meccanismi di riparazione e sull'impatto dei cambiamenti cumulativi durante l'età adulta sulla salute e lo sviluppo della malattia", aggiunge Hetzer. "L'obiettivo finale è quello di utilizzare questi meccanismi per prevenire o ritardare il declino degli organi legato all'età con un limitato rinnovo cellulare." 

  

Successivamente, gli autori pianificano di decifrare la differenza di durata della vita degli acidi nucleici e dei lipidi. Vogliono anche capire in che modo il mosaicismo dell'età si riferisce alla salute e alle malattie come il diabete di tipo 2. 

  

Altri autori includevano Swati Tyagi di Salk; Varda Lev-ram, Ranjan Ramachandra, Thomas Deerinck, Eric Bushong e Sebastien Phan della UC San Diego; Victoria Orphan of the California Institute of Technology; e Claude Lechene di Brigham and Women's Hospital. 

  

Il lavoro è stato finanziato da: National Institutes of Health (R01 NS096786, NINDS NIH RO1 NS027177-30, NIGMS 5P41 GM103412-29), Keck Foundation, NOMIS Foundation, US Department of Energy (DE-SC0016469), NINDS Neuroscience Core (NS072031), la Waitt Foundation, la Chapman Foundation, l'Helmsley Charitable Trust, un'associazione postdottorato della American Diabetes Association (# 1-18-PMF-007) e The Cell and Tissue Imaging Facility dell'Istituto Curie (PICT), un membro della France BioImaging National Infrastructure (ANR-10-INBS-04).

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