Perché i virus dei pipistrelli sono così micidiali?

Non è un caso che alcuni dei peggiori focolai di malattie virali negli ultimi anni - SARS, MERS, Ebola, Marburg e probabilmente il virus COVID-19 appena arrivato - siano nati nei pipistrelli.

Una nuova ricerca dell'Università di California, Berkeley, rileva che la feroce risposta immunitaria dei pipistrelli ai virus potrebbe spingere i virus stessi a replicarsi più velocemente in modo che quando saltano verso altri mammiferi con un sistema immunitario medio, come gli umani, questi virus provocano un caos mortale.

Alcuni pipistrelli - compresi quelli noti per essere la fonte originale di infezioni umane - hanno dimostrato di ospitare sistemi immunitari che sono perpetuamente innescati per montare le difese contro i virus. L'infezione virale in questi pipistrelli porta a una risposta rapida che espelle il virus fuori dalle cellule. Sebbene ciò possa proteggere i pipistrelli da infezioni con elevate cariche virali, incoraggia questi virus a riprodursi più rapidamente all'interno di un altro ospite prima che questo possa elaborare una valida difesa.

Ciò rende i pipistrelli un serbatoio unico di virus in rapida riproduzione e altamente trasmissibili. Mentre i pipistrelli possono tollerare virus come questi, quando essi si spostano ad animali privi di un sistema immunitario a risposta rapida, sopraffanno rapidamente i loro nuovi ospiti, portando a tassi di mortalità elevati.

"Alcuni pipistrelli sono in grado di attuare questa robusta risposta antivirale, ma anche di bilanciarla con una risposta anti-infiammatoria", ha dichiarato Cara Brook, un postdoctoral Miller Fellow presso l'Università di Berkeley e primo autore dello studio. "Il nostro sistema immunitario genererebbe un'infiammazione diffusa se tentasse questa stessa strategia antivirale. Ma i pipistrelli sembrano particolarmente adatti a evitare la minaccia dell'immunopatologia."

I ricercatori osservano che l'occupazione dell'habitat dei pipistrelli sembra stressare gli animali e indurli a liberare ancora più virus nella loro saliva, nelle urine e nelle feci che possono infettare altri animali.

"Le maggiori minacce ambientali ai pipistrelli si possono aggiungere alla minaccia della zoonosi", ha affermato la dott.ssa Brook, che lavora con un programma di monitoraggio dei pipistrelli finanziato dalla DARPA (Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della difesa degli Stati Uniti) attualmente in corso in Madagascar, Bangladesh, Ghana e Australia. Il progetto, Bat One Health, esplora il legame tra la perdita dell'habitat del pipistrello e lo spillover dei virus del pipistrello in altri animali e negli umani.

"La linea di fondo è che i pipistrelli sono potenzialmente speciali quando si tratta di ospitare virus", ha dichiarato Mike Boots, un ecologo delle malattie e professore di biologia integrativa della UC Berkeley. “Non è casuale che molti di questi virus provengano da pipistrelli. I pipistrelli non sono nemmeno così strettamente legati a noi, quindi non ci aspetteremmo che ospitino molti virus umani. Ma questo lavoro dimostra come il sistema immunitario dei pipistrelli potrebbe guidare la virulenza che supera questo ostacolo."

Il nuovo studio di Brook, Boots e dei loro colleghi è stato pubblicato questo mese (febbraio) sulla rivista eLife.

Boots e il collega della UC Berkeley Wayne Getz sono tra i 23 co-autori cinesi e americani di un articolo pubblicato la scorsa settimana sulla rivista EcoHealth che sostiene una migliore collaborazione tra scienziati statunitensi e cinesi che si concentrano sull'ecologia delle malattie e sulle infezioni emergenti.

Un volo vigoroso porta a una durata della vita più lunga - e forse alla tolleranza virale

Essendo l'unico mammifero volante, i pipistrelli elevano i loro tassi metabolici in volo a un livello che raddoppia quello raggiunto da roditori di dimensioni simili durante la corsa.

In generale, un'attività fisica vigorosa e alti tassi metabolici portano a un danno tissutale più elevato a causa di un accumulo di molecole reattive, principalmente radicali liberi. Ma per consentire il volo, i pipistrelli sembrano aver sviluppato meccanismi fisiologici per assorbire efficacemente queste molecole distruttive.

Ciò ha il vantaggio secondario di rimuovere efficacemente le molecole dannose prodotte dall'infiammazione di qualsiasi natura, il che può spiegare la durata della vita straordinariamente lunga dei pipistrelli. Gli animali più piccoli con frequenze cardiache e metabolismo più veloci in genere hanno una durata di vita più breve rispetto agli animali più grandi con battiti cardiaci più lenti e metabolismo più lento, presumibilmente perché l'elevato metabolismo porta alla produzione di  radicali liberi più distruttivi. Ma i pipistrelli sono unici nell'avere una durata di vita molto più lunga rispetto ad altri mammiferi della stessa taglia: alcuni pipistrelli possono vivere 40 anni, mentre un roditore della stessa taglia può vivere due anni.

Questo rapido abbassamento dell'infiammazione può anche avere un altro vantaggio: ridurre l'infiammazione correlata alla risposta immunitaria antivirale. Un trucco chiave del sistema immunitario di molti pipistrelli è il rilascio di una molecola di segnalazione chiamata interferone-alfa, che dice ad altre cellule di "gestire le stazioni di battaglia" prima che un virus le invada.

Brook era curiosa di sapere come la rapida risposta immunitaria dei pipistrelli influenza l'evoluzione dei virus che ospitano, quindi ha condotto esperimenti su cellule coltivate di due pipistrelli e, come controllo, di una scimmia. Un pipistrello, il pipistrello egiziano della frutta (Rousettus aegyptiacus), ospita naturale il virus Marburg, necessita di un attacco virale diretto prima di trascrivere il suo gene per l'interferone-alfa e per inondare il corpo di interferone. Questa tecnica è leggermente più lenta di quella della volpe volante nera australiana (Pteropus alecto), un serbatoio del virus Hendra, che è preparata per combattere le infezioni da virus con l'interferone-alfa RNA che viene trascritto ed è pronto a trasformarsi in proteina. La linea cellulare del cercopiteco grigioverde (Vero) non produce affatto interferone.

Quando sono state messe alla prova con virus che imitano Ebola e Marburg, le diverse risposte di queste linee cellulari sono state sorprendenti. Mentre la linea cellulare del cercopiteco grigioverde è stata rapidamente sopraffatta e uccisa dai virus, un sottoinsieme delle cellule del pipistrello della frutta si è difeso con successo dall'infezione virale, grazie all'avvertimento tempestivo dell'interferone.

Nelle cellule delle volpi volanti nere australiane, la risposta immunitaria ha avuto ancora più successo, l'infezione virale ha subito un sostanziale rallentamento rispetto a quello della linea cellulare del pipistrello della frutta. Inoltre, queste risposte dell'interferone di pipistrello sembravano consentire alle infezioni di durare più a lungo.

“Pensate ai virus su un monostrato cellulare come a un incendio che arde attraverso una foresta. Alcune comunità - le cellule - hanno coperte di emergenza e il fuoco penetra senza danneggiarle, ma alla fine della giornata ci sono ancora braci fumanti nel sistema - ci sono ancora alcune cellule virali”, ha detto Brook. Le comunità di cellule sopravvissute possono riprodursi, fornendo nuovi bersagli per il virus e instaurando un'infezione "fumante" che persiste magari per tutta la durata della vita del pipistrello.

Brook and Boots hanno creato su computer un semplice modello del sistema immunitario dei pipistrelli per ricreare i loro esperimenti.

"Questo suggerisce che avere un sistema di interferoni veramente robusto aiuterebbe questi virus a persistere all'interno dell'ospite", ha detto Brook. "Quando si ha una risposta immunitaria più elevata, si ottengono queste cellule protette dalle infezioni, in modo che il virus possa effettivamente aumentare il suo tasso di replicazione senza causare danni al suo ospite. Ma quando si trasforma in qualcosa di simile in un essere umano, non abbiamo lo stesso tipo di meccanismo antivirale e potremmo sperimentare una patologia molto più grave".

I ricercatori hanno notato che molti dei virus dei pipistrelli saltano all'uomo attraverso un animale intermediario. La SARS arrivò agli umani attraverso lo zibetto delle palme asiatico; la MERS attraverso i cammelli; Ebola attraverso gorilla e scimpanzé; Nipah attraverso i maiali; Hendra attraverso i  cavalli e Marburg attraverso le scimmie verdi africane. Tuttavia, questi virus rimangono ancora estremamente virulenti e mortali dopo aver fatto il salto finale negli umani.

Brook and Boots stanno progettando un modello più formale di evoluzione della malattia all'interno dei pipistrelli al fine di comprendere meglio la diffusione del virus in altri animali e negli umani.

"È davvero importante comprendere la traiettoria di un'infezione al fine di essere in grado di prevedere l'emergenza, la diffusione e la trasmissione", ha detto Brook.

Altri coautori dell'articolo eLife sono Kartik Chandran e Melinda Ng dell'Albert Einstein College of Medicine di New York City; Andrew Dobson, Andrea Graham, Bryan Grenfell e Anieke van Leeuwen della Princeton University nel New Jersey; Christian Drosten e Marcel Müller dell'Università Humboldt di Berlino, Germania; e Lin-Fa Wang della Duke University-National University of Singapore Medical School.

Il lavoro è stato finanziato da una borsa di studio della National Science Foundation, dal Miller Institute for Basic Research presso la UC Berkeley e da una sovvenzione del National Institutes of Health (R01 AI134824).

Fonte